針劑配液系統清潔驗證方案

1  驗證目的

證明經(jīng)過(guò)按照配制過(guò)濾系統的清洗消毒規程，對配制過(guò)濾系統進(jìn)行清洗消毒后，該設備上藥物殘留量限度及微生物限度達到了規定的要求，確認所使用的清洗消毒方法能將配制過(guò)濾系統清洗消毒至符合工藝要求。

2  范圍

本驗證方案適用于針劑工段配液過(guò)濾系統（包括濃配罐、稀配罐、輸要管路及過(guò)濾器）的清洗消毒驗證。

3  責任

4 概述

在針劑制劑生產(chǎn)過(guò)程中，從濃配、稀配、過(guò)濾藥液直接與配制系統內表面及過(guò)濾器接觸，配制過(guò)濾系統的清洗消毒是否干凈直接影響下一批產(chǎn)品的質(zhì)量，因此我們對配制過(guò)濾系統的清洗消毒方法進(jìn)行驗證，以***做為清洗對象，對配制過(guò)濾系統的清洗消毒方法進(jìn)行驗證。

5 清潔程序  執行配制過(guò)濾系統的清洗消毒規程SOP—P5009

5.1  在線(xiàn)清洗

5.1.1在藥液灌裝完成后，排空配液罐，關(guān)閉管道閥門(mén)，卸下鈦棒，折疊濾芯，并將過(guò)濾器外殼重新安裝好，打開(kāi)罐體頂部清洗球閥門(mén)，用注射用水沖洗罐體內部，打開(kāi)罐體排污閥沖洗至排污閥出水澄清為止，關(guān)閉排污閥。

5.1.2 向配液罐加注射用水至1/3處，打開(kāi)管路上所有閥門(mén)并打開(kāi)藥液泵，使注射用水沖洗至管道的終端或灌裝機頭（注：輸液配液過(guò)濾系統需開(kāi)啟灌裝機，使每一個(gè)灌裝機頭都得到?jīng)_洗）。

5.1.3 打開(kāi)所有排污閥（終端出水口、取樣口、液位計出水口，高位罐排污口、罐體排污口等）沖洗至出水澄清為止，在線(xiàn)清洗完成。

5.1.4 如果更換品種時(shí)，用大量注射用水沖洗罐體，至排污閥出水澄清為止，罐體放入1/3體積的注射用水，沖洗管道及終端至澄清，重復以上操作5-6次，清洗完成。

5.1.5 液位計的清洗：將液位計的上下卡環(huán)松動(dòng)取下液位計，用細長(cháng)毛刷刷洗至目檢無(wú)異物，再用注射用水沖洗5-6次，然后在罐體上安裝好。

5.2  在線(xiàn)滅菌

5.2.1 在線(xiàn)滅菌流程：

排空管路—打開(kāi)所有溢流閥門(mén)—通入純蒸汽滅菌—用注射用水沖洗。

5.2.2 在罐體及管道在線(xiàn)清洗后，檢查并打開(kāi)所有排污閥、溢流閥，打開(kāi)罐體上部純蒸汽閥門(mén)，向罐體通入純蒸汽，待罐體溫度顯示至100℃，各排污口溢流蒸汽時(shí)，關(guān)小各排氣口閥門(mén)，待溫度顯示121℃時(shí)開(kāi)始滅菌計時(shí)。

5.2.3 純蒸汽滅菌條件：滅菌溫度：121℃；滅菌時(shí)間：30分鐘。

5.2.3滅菌后，第二天打開(kāi)各排污閥排出冷凝水，按5.1.2和5.1.3項操作，注射用水沖洗10分鐘。

6  參照物：以***注射液中活性成分***作為參照物 

7  合格標準:

7.1  目檢  肉眼觀(guān)察，設備表面無(wú)可見(jiàn)殘留物。

7.2  藥物殘留可接受限度  最終淋洗水樣品中***濃度不得大于10×10-6g/ml

7.3  微生物殘留可接受限度  滅菌冷凝水中細菌數不得超過(guò)10CFU/100ml

8   取樣工具：碘量瓶（100ml）；無(wú)菌碘量瓶（500ml）。

9  取樣位置：濃配罐(100L)排污口A1、稀配罐(150L)排污口A2、終端藥液出口A3

10  取樣計劃

本驗證方案與工藝驗證同步共進(jìn)行連續三個(gè)批次的驗證。每批生產(chǎn)結束后，按配制過(guò)濾系統清潔操作規程清潔完成后，按取樣位置指示每個(gè)取樣口用碘量瓶取最終淋洗水50ml作為藥物殘留量限度樣；在線(xiàn)滅菌完成后，按取樣位置指示每個(gè)取樣口用無(wú)菌碘量瓶各取滅菌冷凝水300ml作為微生物限度樣。

11  取樣方法和檢驗方法

11.1  取樣方法

11.1.1  藥物殘留樣 將排水閥打開(kāi)沖洗取樣口1分鐘，將取樣碘量瓶沖洗3次后，取樣。

11.1.2  微生物殘留樣  在蒸汽滅菌后,在取樣口直接接取滅菌冷凝水。

11.1.3  在瓶上注明取樣日期、取樣位置、樣品名稱(chēng)及取樣目的。

11.2   檢驗方法

11.2.1  藥物殘留量限度

將最終淋洗水樣品作為供試溶液。精密稱(chēng)取***對照品加流動(dòng)相稀釋至濃度為1mg/100ml作為對照品溶液。取供試品溶液和對照品溶液各20μl分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖。供試樣品主峰峰面積不得大于對照品溶液峰面積。 

11.2.2  微生物限度

將取樣所得供試液按藥典微生物限度檢驗方法進(jìn)行檢驗。

12   驗證進(jìn)行三次，檢查結果記錄于附件 

13   異常情況處理程序

如果出現取樣不合格，重新清洗后取樣檢查。

14  再驗證：發(fā)生下列情況之一時(shí)需要重新驗證。

（1）清潔方法改變

（2）增加相對難清洗的產(chǎn)品

    （3）設備有重大變更

    （4）生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變化，會(huì )引入新的雜質(zhì)

    （5）半年監控一次如出現負面趨勢

（6）如無(wú)特殊情況則每3年為一周期驗證一次

附件：                          檢查結果記錄

檢驗人:                             年    月    日

復核人:                             年    月    日